上圖 國際罕見病日期間,，公益組織罕見病發(fā)展中心發(fā)起“罕見病家庭紀實攝影展”，介紹罕見病群體生活狀態(tài),。劉 云攝

　　右圖 張笑目前是某黏多糖貯積癥患者組織的全職工作人員,，平時經(jīng)常在網(wǎng)上與病友及其家屬分享醫(yī)療信息等,。經(jīng)濟日報記者 袁 勇攝

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　　2014年,，一場旨在幫助罕見病肌萎縮側(cè)索硬化患者（也稱“漸凍人”）的冰桶挑戰(zhàn)賽活動在全球流行開來,，讓很多人了解到了“罕見病”這個概念,。由于單種疾病患者人數(shù)較少,，罕見病患者的用藥也被稱為“孤兒藥”,。如何讓這樣的極少數(shù)人也能享受到社會的福利和關(guān)懷？2016年12月21日,，國務院常務會議確定了“十三五”期間深化醫(yī)改重點任務,，提出要健全藥品供應保障體系，扶持低價藥,、“孤兒藥”,、兒童用藥等生產(chǎn)。

　　目前,，我國罕見病患者的藥品供應保障存在哪些問題,？造成這些問題的原因有哪些？有哪些可能的改善途徑,？帶著這些問題,，《經(jīng)濟日報》記者走訪了患者、專家,、藥企以及有關(guān)部門等,。

　　創(chuàng)新型“孤兒藥”難尋“中國造”

　　近日，記者在北京見到了黏多糖貯積癥I型患者張笑,。黏多糖貯積癥是一種罕見隱性遺傳疾病,，患者身體呈現(xiàn)全身關(guān)節(jié)僵硬、角膜渾濁,、肝脾腫大,、呼吸道阻塞等癥狀。病癥給張笑帶來了極大的痛苦和不便,，“我甚至都無法自己洗頭,、穿襪子”,。同時，張笑還面臨一個無奈的現(xiàn)實：國內(nèi)黏多糖患者長期處于無藥可用的境況,。目前,，國內(nèi)尚無針對此病種的有效藥物，由美國拜瑪琳公司生產(chǎn)的Aldurazyme是針對該病I型的特效藥,。該藥于2003年上市，然而并未引入國內(nèi),。

　　與張笑處境類似的患者還有不少,。記者走訪眾多患者和專家后發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)很多罕見病患者完全依賴進口藥物,，如果藥物未在國內(nèi)上市,，就會面臨無藥可用的處境，創(chuàng)新“孤兒藥”難見“中國造”,。

　　在山東省罕見疾病防治協(xié)會會長韓金祥看來,，提升國內(nèi)藥企的“孤兒藥”研發(fā)能力，生產(chǎn)出“中國造”的“孤兒藥”,，是解決國內(nèi)罕見病患者用藥困境的根本途徑,。但是相比發(fā)達國家，我國“孤兒藥”研發(fā)能力嚴重滯后,，創(chuàng)新型“孤兒藥”產(chǎn)出幾乎為空白,。首都兒科研究所研究員宋昉對《經(jīng)濟日報》記者表示：“當前在全世界的創(chuàng)新藥物中，‘孤兒藥’已經(jīng)占到了一半左右的比例,，‘孤兒藥’的研發(fā)能力已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新能力的一個重要體現(xiàn),。在這方面，我國正處于一個十分尷尬的境地,�,！�

　　產(chǎn)生這種差距的原因有哪些？非營利性組織罕見病發(fā)展中心主任黃如方認為,，國內(nèi)藥企“孤兒藥”研發(fā)乏力,，很大程度上是因為激勵機制欠缺。在歐美多個國家,，都有不同類型的激勵機制推動“孤兒藥”研發(fā),。

　　相關(guān)研究文獻顯示，在1983年之前,，美國的“孤兒藥”研發(fā)同樣舉步維艱,。轉(zhuǎn)折點是美國1983年公布的《孤兒藥法案》。2002年,，美國《罕見病法案》出臺,，使罕見病研究有了明確的法律保障,，罕見病研究基金也逐漸增加，使得美國“孤兒藥”研制保障制度體系更加完善,。當前,，美國藥企在“孤兒藥”研發(fā)全過程享受臨床研究獎助金經(jīng)費支持和稅收抵免政策，同時,，藥物上市后,，可給予企業(yè)7年的市場獨占期。自《孤兒藥法案》頒布以來,，美國“孤兒藥”的注冊申請數(shù)量大幅度提高,。從1972年到1982年，只有10個“孤兒藥”上市,，從1983年到2015年,，則有將近500個“孤兒藥”上市，年銷售額超過了400億美元,。同時,，美國的“孤兒藥”政策也引來世界多個國家和地區(qū)效仿。

　　對比之下,，當前我國針對罕見病問題的專項立法還是空白,，“孤兒藥”相關(guān)的政策僅散見于藥物安全監(jiān)管制度等方面。多家藥企對記者表示,，國家層面的醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)激勵政策基本統(tǒng)一在創(chuàng)新藥層面,，藥企要獲得相關(guān)激勵，“孤兒藥”也只能與其他創(chuàng)新藥物無差別地進入創(chuàng)新藥相關(guān)激勵政策申請通道,。兩類藥物的上市成本幾乎相同,，激勵機制也沒有區(qū)別，但是市場需求卻大相徑庭,，藥企把研發(fā)精力集中于市場需求更大的常規(guī)藥物也就不足為奇,。

　　全國人大代表孫兆奇自2006年起就堅持提交罕見病相關(guān)議案和建議。在他看來,，要改變國內(nèi)“孤兒藥”研發(fā)乏力的狀況,，就必須通過專項立法予以政策傾斜，“加快罕見病專項立法,，是解決當前罕見病患者困境和‘孤兒藥’研發(fā)滯后問題的最迫切需要”,。以利好政策推動市場力量來解決“孤兒藥”的研發(fā)和產(chǎn)出問題，也是很多專家學者的共同觀點,。

　　目前,，全球“孤兒藥”市場正處于快速增長階段，然而研發(fā)的滯后正讓我國藥企錯失在巨大的“孤兒藥”市場中分得更多利潤的機會。醫(yī)藥市場研究機構(gòu)Evaluate Pharma發(fā)布的2015年“孤兒藥”市場報告顯示,，當前全球“孤兒藥”市場有著近12%的年增長率,，相比之下，2015年上半年,，全球普通藥品市場增長率僅為5.9%,。報告預測，到2020年,，全球“孤兒藥”銷量將達到1780億美元,，“孤兒藥”在所有處方藥銷量總額的占比有望超過20%。全球各大制藥巨頭也瞄準這一市場,，以并購等方式擴大自己在“孤兒藥”市場中的占有率,。與此同時，我國國內(nèi)藥企生產(chǎn)的“孤兒藥”卻幾乎都是仿制藥,，利潤率與創(chuàng)新藥差距巨大，導致我國藥企難以在“孤兒藥”市場中分得高利潤,，其創(chuàng)新能力和市場價值也受到了很大制約,。

　　高價“孤兒藥”能否入醫(yī)保

　　對于藥企來說，創(chuàng)新藥的研發(fā)往往需要巨額投入,。而“孤兒藥”市場需求很小,，藥企要想通過銷售利潤覆蓋研發(fā)和上市成本，并獲得較好的回報,，往往會利用專利保護將藥物單價定得很高,。

　　以黏多糖藥物Aldurazyme為例，按照其上市價格,，每個患者每年的藥物花費至少要200萬元,，這讓患者望藥興嘆。張笑告訴記者,，即使有途徑從國外買到藥,，也根本買不起，“價格太貴了,，所以我只能定期做一下檢查,，身體哪個器官出現(xiàn)問題了，做一下局部治療,�,！睆埿Ρ硎荆�目前她能夠��(lián)系到的國內(nèi)患者就有300多人,，治療狀況基本和她類似,。

　　拜瑪琳中國區(qū)市場準入經(jīng)理曹雯表示，如果藥物不能進入醫(yī)保目錄，國內(nèi)患者就很難用得上藥物,�,！澳壳霸趪鴥�(nèi)推廣‘孤兒藥’的成本不小，包括臨床試驗和注冊審批的投入,、醫(yī)保談判,、病人贈藥等，同時Aldurazyme價格高昂,，幾乎不可能僅靠病人自費用藥,，必須在醫(yī)保支付下才可能獲得市場，國內(nèi)目前尚不具備這樣的條件,�,！辈荟┱f，Aldurazyme在多個國家和地區(qū)上市,，都是通過納入醫(yī)保目錄,、減輕患者經(jīng)濟負擔來獲得市場的。曹雯還表示,，針對Aldurazyme在國內(nèi)獲批上市,，藥企與多個地方政府有關(guān)部門進行過溝通，但是尚無進展,，各地有關(guān)部門都表示藥物要在獲取注冊資格之后才能考慮是否納入醫(yī)保目錄,。

　　在我國，由于罕見病特效藥一般不屬于基本藥物,，是否納入醫(yī)保的決定權(quán)一般在各地有關(guān)部門,。但是對于地方來說，決定藥物是否納入醫(yī)保必須在藥物注冊后再進行相關(guān)測算,，因此,，按照既有規(guī)定，各地有關(guān)部門的做法無可厚非,。

　　推動更多“孤兒藥”進入醫(yī)保目錄,，壓力有多大？人力資源和社會保障部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,，我國2015年全年城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險基金總收入11193億元,，支出9312億元，年末城鎮(zhèn)基本醫(yī)療統(tǒng)籌基金累計結(jié)存8114億元,，收入高于支出,，結(jié)余數(shù)約為10個月平均支付水平。2009年人社部,、財政部發(fā)布的《關(guān)于進一步加強基本醫(yī)療保險基金管理的指導意見》指出,，統(tǒng)籌地區(qū)城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險統(tǒng)籌基金累計結(jié)余原則上應控制在6—9個月平均支付水平。當前結(jié)余數(shù)略高于原則范圍，顯示出當前我國醫(yī)�,；�金尚有較強支付能力,。

　　但是，也有不少擔憂的聲音出現(xiàn),。韓金祥認為,，由于中國罕見疾病種類和人群眾多，進口“孤兒藥”價格高昂,，如果大規(guī)模納入醫(yī)保,，很可能會逐漸影響到其他常見病、多發(fā)病患者的醫(yī)療支付,，“事實上這種情況已在歐洲顯現(xiàn)”,。同時，有專家認為,，醫(yī)�,；�金較高的結(jié)余數(shù)掩蓋了各統(tǒng)籌地區(qū)存在的差異，在部分地區(qū),，結(jié)余數(shù)甚至已經(jīng)達到20個月以上的平均支付水平,，但同時很多地區(qū)則已入不敷出，各地情況大有不同,。

　　北京大學藥學院藥事管理和臨床藥學系主任史錄文表示,，由于全國各地存在醫(yī)療統(tǒng)籌水平和財政收入水平的差異,，如果國家能夠出臺一個宏觀政策,，各地根據(jù)地區(qū)發(fā)病率和經(jīng)濟發(fā)展水平等自身情況建設(shè)救助體系，才是比較合適的救助體系建設(shè)方式,。

　　事實上,，國內(nèi)經(jīng)濟發(fā)展水平較高的部分地區(qū)已經(jīng)開始逐步探索將更多罕見病納入醫(yī)療保障體系。2016年,，浙江省將包括漸凍癥,、戈謝病、苯丙酮尿癥在內(nèi)的罕見病納入醫(yī)療保障體系,。漸凍癥和苯丙酮尿癥的治療費用每年為十幾萬元,，戈謝病的治療藥物“思而贊”在國內(nèi)的購買費用則需每個患者每年至少200萬元，且需終生服藥,，這些病種被納入醫(yī)保體系,，大大減輕了患者的經(jīng)濟負擔。據(jù)悉,，被納入保障范圍的罕見病患者,，將由基本醫(yī)保、大病保險、醫(yī)療救助,、財政專項資金等逐層分擔化解其合規(guī)醫(yī)療費用,。

　　但是在大部分地區(qū)，相比于患者需求,，救助體系建設(shè)進展緩慢,，用藥難、用藥貴的現(xiàn)象十分突出,。在2016年兩會上,，孫兆奇建議在全國推廣浙江省的罕見病醫(yī)療保障體制，以減輕患者負擔,，“很多患者及其家庭因病致貧,、因病返貧，成為我國特別貧困人口中不可忽視的一部分”,。

　　同時,，有專家認為，如果高價“孤兒藥”能夠更進一步地納入各地醫(yī)保目錄,，減輕患者負擔,，有助于“孤兒藥”獲取更大的市場，對國內(nèi)藥企的研發(fā)也是一種巨大的激勵,。

　　上市期待“綠色通道”

　　按照規(guī)定,，在創(chuàng)新藥的專利保護期到期后，藥廠可生產(chǎn)仿制藥品,，但需進行一致性評價等流程,，合格后方可上市。仿制藥的價格通常比創(chuàng)新藥低很多,，成為很多患者的替代選擇,。但是，記者調(diào)查發(fā)現(xiàn),，對于很多罕見病患者來說,，使用仿制型“孤兒藥”也面臨重重困難。這是因為藥物的上市成本與其他常規(guī)藥物沒有太大差別,，且仿制藥的低藥價也導致藥品利潤較低,，難以覆蓋上市成本，抑制了企業(yè)推動藥物上市的意愿,。

　　陶子是一名罕見病先天性腎上腺皮質(zhì)增生患兒的母親,，長期以來，她都被曲折的買藥之路所困擾,。氫化可的松是當前治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生的必需藥物,，在國內(nèi),，上海上藥信誼藥廠有限公司也生產(chǎn)可替代藥物，但是只有20毫克劑量的產(chǎn)品,。陶子介紹說：“這個病對于用藥的劑量精準度要求很高,，給小孩用藥一般是5毫克劑量，20毫克的藥品只能給成人用,，如果用藥不精準,，會導致很大副作用�,！倍�合適劑量的藥物只能在國外購買,。陶子表示，她曾和國外藥企溝通,，對方表示,，因為藥物利潤太低，無法覆蓋上市成本,，因此不想進入中國市場,。她只能從國外代購藥物，這給陶子帶來了很大的政策風險,。

　　對此,，記者聯(lián)系了上藥信誼藥廠。上藥信誼表示,，如果公司獲得5毫克或10毫克規(guī)格醋酸氫化可的松片的生產(chǎn)批文,，且市場也有需求，公司也愿意適時組織生產(chǎn),，滿足病人的臨床需求,。然而，要獲得生產(chǎn)批文,，藥物的開發(fā)和審批周期較長,，前期投入成本很大,，如果市場很小,，企業(yè)就不得不考慮經(jīng)營負擔的問題。

　　同樣的兩難還體現(xiàn)在“老藥新用”上,。濤子是一名罕見病結(jié)節(jié)性硬化癥患者,，主要服用的藥物為仿制藥西羅莫司。盡管療效明顯,，但是西羅莫司的指定適應證并不包含結(jié)節(jié)性硬化癥,，在這種情況下，患者用藥都需要通過醫(yī)生申報的科研項目,。此外,，北京,、深圳等地一些醫(yī)院的專科門診在通過倫理協(xié)會的試藥備案后,，也可以開藥,，但患者是以試藥者的身份而非患者的身份用藥，要跟醫(yī)生簽風險協(xié)議,，這讓患者的用藥流程十分復雜繁瑣,。

　　“我們希望能夠推進‘老藥新用’，讓更多患者能用上這個藥,，因為它價格便宜,，患者可以負擔得起�,！睗�子告訴記者,，盡管國內(nèi)有4家藥企在生產(chǎn)西羅莫司，卻只有華北制藥表達了配合意愿,，其余的藥企態(tài)度消極,，“所以華北制藥也有很大顧慮，因為假如它花了很大成本推動藥物增加適應證以后,，其他藥企也都受益,，而其他藥企已經(jīng)進入很多醫(yī)院，市場占有率更高”,。

　　障礙的一面是激勵機制欠缺,，另一面則是相關(guān)成本高昂。華北制藥相關(guān)人士焦金平表示,，根據(jù)當前的政策,，要新增適應證，一般需要3年左右的審批時間,，“企業(yè)需要負擔藥物費用,、臨床治療費用等，從資金和時間上來講,，都需要很大的成本,，算一下收支賬，其他企業(yè)也就不會有太多積極性”,。

　　按照有關(guān)規(guī)定,，新藥進行臨床試驗往往需要獲得足夠多的病例支持。由于罕見病往往缺少足夠的病例,，在罕見病藥物進入市場前,，醫(yī)藥公司會提交“臨床試驗豁免”或“樣本量減少”的申請，但是需要每次注冊新藥都進行單獨提交,。賽諾菲集團交流傳媒部祝家瑩表示,，當前的審批方式會大大增加藥企的時間成本,，“希望相關(guān)部門出臺明確的法規(guī)，以明確的原則規(guī)定罕見病藥品可以獲得免臨床,，或直接借鑒國外數(shù)據(jù),，并優(yōu)先進行審評，而不需每次單獨申請”,。

　　事實上,，為推動“孤兒藥”上市速度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺了一系列新藥審批改革文件,，提出針對罕見病患者等特殊群體用藥給予加快審評,、優(yōu)先審評，但是實質(zhì)效果并不明顯,。黃如方認為,，首先是因為這些政策缺乏細則，相關(guān)部門如何執(zhí)行并不明確,。此外,，我國罕見病用藥和常規(guī)藥物在同一審批渠道，缺少單獨審批路徑,，審批效率也就無從提高,。

　　（文中“陶子”和“濤子”都為化名）

　　病癥診治基礎(chǔ)

　　工作開始上路

　　推動“孤兒藥”審批效率提高,，給予“孤兒藥”審批綠色渠道至關(guān)重要,。因此，如何認定罕見病和“孤兒藥”,，也是影響政策的重要因素,。當前，我國對于罕見病尚未有明確的官方定義,，世界各國則根據(jù)自身不同情況,，有著不同的定義。史錄文表示：“定義的不同,，涉及實施的相關(guān)政策和措施的對象不同,，因此如何定義罕見病，不但涉及發(fā)病率,，也是一個經(jīng)濟性問題,�,！�

　　在這個問題上,，上海市先行一步。2016年2月份,，上海市發(fā)布了《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》,，56種疾病被納入其中,。國家有關(guān)部門也開始注意到這一問題，2015年12月,，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會組建了罕見病診療與保障專家委員會,。國家衛(wèi)計委對《經(jīng)濟日報》記者表示，“目前,，衛(wèi)計委依托專家委員會已經(jīng)開展了以下工作：一是啟動第一批罕見病目錄的遴選,，按照‘有明確診斷的技術(shù)方法、有藥品治愈或明顯控制緩解癥狀,、社會反映比較突出’的原則,，制訂第一批罕見病病種遴選的標準和程序，并啟動遴選工作,；二是開展罕見病藥品保障梳理和調(diào)查研究,，專家委員會已經(jīng)初步梳理我國罕見病藥品保障情況，開始調(diào)查我國罕見病診療和用藥現(xiàn)狀,，研究起草我國罕見病管理辦法,，為提高診療和保障水平提出意見建議。下一步專家委員會將依據(jù)職責,，研究罕見病定義和病種范圍”,。

　　同時，有專家認為,，加快“孤兒藥”審評審批,，需有非常詳細的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)支撐，以確保藥品的安全性和有效性,，這恰恰也是我國“孤兒藥”研發(fā)的短板,，當前，我國流行病學數(shù)據(jù)失真嚴重,、研究薄弱,。因此有專家不斷倡導并推廣罕見病患者登記制度，以幫助建立罕見病數(shù)據(jù)庫,�,！敖�立��(shù)據(jù)庫可以補充流行病學數(shù)據(jù)的匱乏，完善‘孤兒藥’的科學基礎(chǔ)和核心知識,，也可以為藥物研發(fā)提供量化的數(shù)據(jù)支撐,，使得藥企在藥物設(shè)計方面更加合理化�,！秉S如方說,。

　　受此啟發(fā)，國內(nèi)眾多的罕見病組織也開始收集各種罕見病相關(guān)數(shù)據(jù),，包括罕見病患者的分布和診治信息,，“孤兒藥”研發(fā),、生產(chǎn)和銷售信息，以及“孤兒藥”的劑量,、臨床使用信息等,，以期將來促進“孤兒藥”臨床試驗的有效開展。而山東省罕見疾病防治協(xié)會等省級罕見病機構(gòu)也正在組織進行全國范圍內(nèi)的罕見疾病摸底調(diào)查等基礎(chǔ)研究,，并得到了國家科技支撐計劃的資金支持,。（經(jīng)濟日報記者 袁 勇 實習生 續(xù)夢婷）