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王玉田教授:肽在治療中風(fēng)和帕金森上可發(fā)揮重要作用

2018年07月27日 14:52   來源:經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)   

  經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì)主辦,賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦,。

  加拿大英國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科王玉田教授在主題演講中介紹了以肽為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù),,并表示肽在治療中風(fēng)和帕金森綜合癥方面將發(fā)揮重要的作用。

  以下為演講全文:

  首先感謝主辦方讓我有機(jī)會(huì)分享我們實(shí)驗(yàn)室最新的研究,。大部分的聽眾應(yīng)該是中國人,,我覺得講中文比較少。對(duì)于英語的同事,,我相信幻燈片都是英文的,,所以你們可以更好地來看懂這些幻燈片。

  以胎為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù),。我們從細(xì)胞角度,、從分子學(xué)角度來研究這些不同的蛋白質(zhì),前面兩位專家都分析了自己的研究成果,,我們需要了解這些不同的蛋白質(zhì)的機(jī)理以及干預(yù),,我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室做研究這是從分子水平上做研究,研究的目的是了解在分子水平上的作用,。有了這個(gè)理解我們就到器官水平上,,在器官水平上比如說大腦區(qū)域叫做海馬,這個(gè)海馬是與學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)系,,很多神經(jīng)元構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),,從這兒理解了之后這個(gè)分子機(jī)制要到網(wǎng)絡(luò)這個(gè)結(jié)構(gòu)上來替代水平上的機(jī)理。有的機(jī)理之后要回到證據(jù)上,,布局到這個(gè)整體上發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象的嗎斯特,,我們最后需要到動(dòng)物上,證明我們實(shí)驗(yàn)室的過程是可行的,。

  這些器官我們分析了這個(gè)距離,,回到了這個(gè)動(dòng)物細(xì)胞上去,可以檢驗(yàn)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室得到的一些分析,。這個(gè)動(dòng)物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型,,實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果能否治療,,到一定治療結(jié)果我們?cè)傧蛉松限D(zhuǎn)化。Translationa,,很難從老鼠到人的身上,,為什么藥這么貴,因?yàn)橥度脒@么多藥只有一個(gè)成功就很不錯(cuò),,花錢很多,,但是失敗比較多,很少能夠產(chǎn)生真正的應(yīng)用,。

  我們實(shí)驗(yàn)室一直做最基本的研究,,研究的過程中研究的機(jī)理我們要想實(shí)驗(yàn)室了解這個(gè)機(jī)理,我們必須產(chǎn)生一些interventions,,我們希望我們這個(gè)還可以直接用到人,,interventions不僅僅可以在實(shí)驗(yàn)室上可以用,還可以應(yīng)用在人身上,,所以產(chǎn)生的Translationa比較快,。我們認(rèn)為多肽是一個(gè)比較好的方法,可以直接從實(shí)驗(yàn)室到臨床跨度,。

  Interfernce,,干擾性多肽。剛才托馬斯以及Sean都說了,,蛋白質(zhì)想發(fā)生功能一般要放在蛋白質(zhì)的復(fù)合體,,不是一個(gè)游離的蛋白質(zhì),一般要發(fā)生interference,,要研究它的結(jié)合部位我們要產(chǎn)生小的多肽,,舉這個(gè)例子從ProteinB來的,把這個(gè)片段做了一個(gè)藥的方式,,因?yàn)檫@是一個(gè)B和A結(jié)合的部位,,一進(jìn)去之后這個(gè)A結(jié)合了之后這個(gè)部位,就把A和B打斷了,。這樣來調(diào)解蛋白質(zhì)的位置,。這個(gè)方法不是我們建立的,用了很長的時(shí)間,。但是我們第一個(gè)是把這個(gè)應(yīng)用向臨床上過渡,,主要講這個(gè)例子是因?yàn)樗亲C明了多肽是可以成效的,而真正體現(xiàn)在人身上是比較有效的,,所以可以盡快的Translationa,。

  舉一個(gè)例子:中風(fēng)。大腦內(nèi)有一些血管堵塞或者破裂了,,導(dǎo)致輸送大腦部位缺血,,缺血之后神經(jīng)元死亡�,,F(xiàn)在研究的機(jī)理很多,從Free Radical Release導(dǎo)致這個(gè)大腦死亡,。什么是性病毒,,當(dāng)發(fā)生中風(fēng)缺氧,缺氧大腦缺少能量,,很多這個(gè)氨基酸,。這產(chǎn)生了性病毒。

  有一個(gè)受體在細(xì)胞神經(jīng)元表面受體,,是一個(gè)通道叫做NMDARs,,NMDAr是細(xì)胞九個(gè)氨基酸和PSD95結(jié)合,結(jié)合了之后再結(jié)合NDS,,這樣一旦發(fā)生了就導(dǎo)致了nNO,,這導(dǎo)致細(xì)胞死亡。從TR2BA9C結(jié)合的部位,,但是多肽不可以通過細(xì)胞膜,,專門加上跨膜的系列。這個(gè)多肽怎么工作,?通過跟Cell的競爭,沒有導(dǎo)致這個(gè)大腦死亡,。這是在多倫多大學(xué)合作,,在2002年發(fā)表的。怎么樣向人類Translational,?我剛才說了,,通過Translational,怎么樣在動(dòng)物上可以用,,在人上也可以用,,我們認(rèn)為這個(gè)多肽在人上比較安全,所以準(zhǔn)備向人跨步,。以前實(shí)驗(yàn)室都是一個(gè)比較大的醫(yī)藥公司,,大的醫(yī)藥公司按照他們的方式進(jìn)行做臨床試驗(yàn),后來我們發(fā)現(xiàn)很多的實(shí)驗(yàn)都沒有成功,。沒有成功的原因可能是動(dòng)物模型不好,,還有一種做臨床設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候,這個(gè)實(shí)驗(yàn)不是太合理,,所以說不能成功,。我們想著自己來做,我們知道醫(yī)藥的特性,,也知道應(yīng)該注意的事項(xiàng),,所以說我們六個(gè)科學(xué)家在多倫多成立了一個(gè)公司,,叫做No No inc,就是沒有NO,,不產(chǎn)生NO,。這個(gè)中間的是CEO。從實(shí)驗(yàn)室到Phase1-Phase2-Phase3,。這個(gè)氨基酸打入到體內(nèi)就像吃了一個(gè)雞蛋一樣增加營養(yǎng),,很快可以降下來,這個(gè)氨基酸體內(nèi)就要合成體內(nèi)蛋白,。這個(gè)Phase1一直上升的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過有效的濃度,,沒有任何的問題。然后進(jìn)行Phase2,,Phase2和Phase1上不一樣,,是在病號(hào)上做實(shí)驗(yàn),要看在這個(gè)病毒里面有沒有安全性,,還要看有沒有療效,。我們這次實(shí)驗(yàn)98個(gè)病號(hào),這個(gè)中風(fēng)也是很難做的,,我們知道中風(fēng)這個(gè)關(guān)聯(lián)癥很大,,有的是高血壓、糖尿病以及其他的疾病,。很快拿出一個(gè)這么小的病號(hào)有一個(gè)有效,,我們的CEO一直做血管瘤,我們知道有一些部分人這個(gè)局部大腦供應(yīng)還可以產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變膜,,很有可能一下子造成血管出血,,造成死亡。手術(shù)方法就通堵塞,,用支架的方式進(jìn)行干預(yù),。90%的病號(hào)都有并發(fā)性的小中風(fēng),用這一類的病號(hào)做Phase2,,我們可以控制時(shí)間,,每一個(gè)病號(hào)來到這兒做手術(shù),先給他這個(gè)藥,,這個(gè)實(shí)驗(yàn)很快得到了結(jié)果,,這個(gè)文章里面發(fā)了出來在紐約,這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明確確實(shí)實(shí)在這么小的病號(hào)里面,,你可以看出來用了藥的繼發(fā)性的中風(fēng)也好,,SRSS也好,不管是出血還是缺血,。最后進(jìn)入Phase3,,我們叫做死亡中風(fēng),,一般Phase3很難跨越,到了最后藥物成功,。

  回頭來看臨床設(shè)計(jì),,十幾年中風(fēng)的設(shè)計(jì),神經(jīng)保護(hù)藥,,可以看到?jīng)]有一個(gè)成功的,,所有都失敗了。失敗的原因是什么,?有很多原因,。其中一個(gè)原因我們認(rèn)為給這個(gè)藥的時(shí)間給的太晚了,發(fā)生中風(fēng)以后一個(gè)是半個(gè)小時(shí),,半個(gè)小時(shí)之后這個(gè)黃金時(shí)間就沒有了,,從這個(gè)中風(fēng)罩就消失了。就做這個(gè)實(shí)驗(yàn),,證明這個(gè)實(shí)驗(yàn)方式不對(duì),,以前臨床設(shè)計(jì)不合理。為了給這個(gè)藥,,要是一個(gè)小時(shí)內(nèi)給藥,,70%可以救回來,如果換上兩個(gè)小時(shí)就減到了40%,,四個(gè)小時(shí)基本上是救不過來了,。臨床設(shè)計(jì)上,以前的設(shè)計(jì)需要診斷,,是輸血還是缺血,前期這個(gè)醫(yī)院進(jìn)行診斷,。進(jìn)行這一套診斷原因超過了這個(gè)中風(fēng)給藥的時(shí)間,。我們?yōu)榱吮苊膺@個(gè),要設(shè)想一個(gè)新的臨床設(shè)計(jì),。

  怎么樣保證30-60分鐘給藥,。我們想把這個(gè)藥給救護(hù)車的救護(hù)人員,救護(hù)人員一到的現(xiàn)場一看到懷疑是中風(fēng)立即給藥,,原因是什么,?原因我們認(rèn)為中風(fēng)很明確的通過說話嘴偏的很容易診斷,不需要針對(duì)醫(yī)生上來,,所以把這個(gè)藥給他們,,只要這個(gè)藥是安全的就可以了。我們?yōu)榱藫尵缺仨毷遣捎眠@種方法,。

  我們認(rèn)為這個(gè)藥是安全的,,而且不管是缺血還是輸血都可以有效,。這個(gè)藥又是安全的,又是準(zhǔn)確的,。他們確實(shí)接受了這個(gè)方式,,不需要確認(rèn)中風(fēng)就給藥,差不多明年這個(gè)時(shí)間到了peptide,。不僅僅作為這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的Phase2,,還可以做更多的方式。

  我們新設(shè)計(jì)的多肽方式,,有很多的疾病是有一些Peptide造成的,,AB又分Aβ以及APP,這些都是屬于病腦方式,,如果我們把這個(gè)層級(jí)降下來就有可能治療的方式,。這個(gè)方法怎么樣設(shè)計(jì)?

  在座的不一定都是做生物科學(xué)的,,首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質(zhì),,最終都是由蛋白質(zhì)調(diào)整。以前怎么樣調(diào)整這個(gè)蛋白質(zhì)的高和低,,是在DNA層級(jí)上我們可以做detic,,我們還有mRNA,我們現(xiàn)在想的是跳過這些,,這些很慢,,而且很難傳輸過來,我們想在這個(gè)蛋白質(zhì)層級(jí)直接調(diào)解,。我們利用的方法借用細(xì)胞內(nèi)本身有的這個(gè)Lysosomal的方式講解,,這個(gè)講解都有一個(gè)membrane。通過這個(gè)lys-hsc70結(jié)合,,我們就借這個(gè)設(shè)計(jì)了一個(gè)多肽,,多肽有三個(gè):

  1,保證這個(gè)多肽可以進(jìn)到細(xì)胞,。

  2,,找到你的靶點(diǎn)。

  3,,可以把它lysosome,,這個(gè)中間可以找到Targstprotein然后可以進(jìn)行Lysosome進(jìn)行講解,可以調(diào)整這個(gè)量,,如果高可以降低,。

  舉個(gè)例子,Parkinsons Disease,這個(gè)運(yùn)動(dòng)的疾病,,隨著年老發(fā)病率越來越高,。這個(gè)最終的成倍的機(jī)理是因?yàn)榭梢越Y(jié)合這個(gè)多晶體,最后殺死多巴神經(jīng),,這是這個(gè)機(jī)理,。目前治療,這個(gè)多巴胺的治療死亡,,目前治療只是用多巴胺,。這個(gè)多巴胺的前期也根據(jù)這個(gè)治療方法。但是首先多巴胺的前提需要有一個(gè)足夠大的多巴胺新源轉(zhuǎn)到這個(gè)多巴胺,。隨著這個(gè)疾病細(xì)胞死亡,,慢慢這個(gè)藥就無效的。現(xiàn)在都有針對(duì)治療疾病的方式,,這個(gè)簡單地說一下目前了解的致病機(jī)理,。很多疾病,像Compromined,,整個(gè)機(jī)理導(dǎo)致了這個(gè)a-synuclein oligomers,,如果用這個(gè)方法降低這個(gè)疾病的機(jī)理,這是在細(xì)胞上正在做的,。細(xì)胞上多肽可以專門識(shí)別這個(gè)α,。這個(gè)在動(dòng)物上打針,一針24小時(shí),,這個(gè)體內(nèi)可以降到一些,,每天一針可以滿足這個(gè)α量在20%左右。還有一個(gè)消除,,我們可以直接在血液里面檢測,,把這個(gè)功能血液抽出來,給了多肽以后可以看到降沒有降解,,這是保護(hù)多巴新源,。有了這個(gè)多肽以后,這個(gè)新源就保護(hù)了,。

  這個(gè)方法不僅僅是我剛才所說的,只要能夠找到一個(gè)識(shí)別你的靶點(diǎn)的蛋白質(zhì),,幾乎任何一個(gè)蛋白質(zhì),,只不過是找到一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)蛋白。我們知道這個(gè)Huntigtin造成這個(gè)圖形,,我們?cè)O(shè)計(jì)多肽1,,多肽2,都可以到這個(gè)上面。已經(jīng)做了幾個(gè)靶點(diǎn)都還比較有效,。也有一些它的問題,,多肽給量比較大。

  能不能用多肽的方法,?我們已經(jīng)發(fā)表的幾年,,設(shè)計(jì)多肽結(jié)合到這個(gè)mRNA上。Antisense有Nucleus的鏈,,可以阻斷這個(gè)Translationa,,你給我一個(gè)mRNA可以按照這個(gè)設(shè)計(jì)有一個(gè)多肽。

  β-arrestin1,,以前發(fā)表文章結(jié)合這兩個(gè)可以有效阻斷mRNA,,我們?cè)O(shè)計(jì)多肽結(jié)合mRNA,首先證明用這個(gè)Peptide1證明是可以阻斷mRNA,,然后可以證明我們這個(gè)多肽結(jié)合β-arrestin1,,不結(jié)合β-arrestin2,這個(gè)降解也是這樣,。如果是β-arrestin1表達(dá)了以后給了多肽,,多肽可以有效的降解的表達(dá)。這個(gè)βArrestin不可以阻斷這個(gè)β-arrestin2,。

  比如說體內(nèi)可以產(chǎn)生MicrRNA,,這樣就讓這個(gè)體內(nèi)的蛋白質(zhì)量太低,也可以造成疾病,。那么能否加強(qiáng)多肽,,也是根據(jù)這個(gè)2結(jié)合MicroRNA,將列MicrRNA,,我們可以把這個(gè)蛋白質(zhì)的量的保護(hù),,不是降解而是提起來。

  這是我們幾年前做的合作,,在DN上,。最近我們和華中科技大學(xué)周立長實(shí)驗(yàn)室合作,發(fā)現(xiàn)為什么產(chǎn)生這樣的情況,,是因?yàn)锳β多了,,可以降解多肽的量,這個(gè)量多了以后這個(gè)多肽層級(jí)增加了,。這是我們2004年研究出來出來的,。這是打在整體動(dòng)物上,可以看到Sramleb的細(xì)胞區(qū)域模型,,可以看到這個(gè)Scramble增加了,。

  總結(jié):Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically。另外多肽還可以做Lysoso al降解,也可以用這個(gè)mRNA,,很多人在實(shí)驗(yàn)室里面有了這么長時(shí)間的研究,。這都是武漢大學(xué)跟他們合作的。

  謝謝大家,。

  

(責(zé)任編輯:劉瀟瀟)

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王玉田教授:肽在治療中風(fēng)和帕金森上可發(fā)揮重要作用

2018-07-27 14:52 來源:經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)
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