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王玉田教授:肽在治療中風(fēng)和帕金森上可發(fā)揮重要作用

2018年07月27日 14:52   來源:經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)   

  經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會主辦,,賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦,。

  加拿大英國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科王玉田教授在主題演講中介紹了以肽為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù),并表示肽在治療中風(fēng)和帕金森綜合癥方面將發(fā)揮重要的作用。

  以下為演講全文:

  首先感謝主辦方讓我有機(jī)會分享我們實(shí)驗(yàn)室最新的研究,。大部分的聽眾應(yīng)該是中國人,,我覺得講中文比較少,。對于英語的同事,,我相信幻燈片都是英文的,所以你們可以更好地來看懂這些幻燈片,。

  以胎為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù),。我們從細(xì)胞角度,、從分子學(xué)角度來研究這些不同的蛋白質(zhì),前面兩位專家都分析了自己的研究成果,,我們需要了解這些不同的蛋白質(zhì)的機(jī)理以及干預(yù),,我們在實(shí)驗(yàn)室做研究這是從分子水平上做研究,研究的目的是了解在分子水平上的作用,。有了這個理解我們就到器官水平上,,在器官水平上比如說大腦區(qū)域叫做海馬,這個海馬是與學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)系,,很多神經(jīng)元構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),,從這兒理解了之后這個分子機(jī)制要到網(wǎng)絡(luò)這個結(jié)構(gòu)上來替代水平上的機(jī)理。有的機(jī)理之后要回到證據(jù)上,,布局到這個整體上發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象的嗎斯特,,我們最后需要到動物上,證明我們實(shí)驗(yàn)室的過程是可行的,。

  這些器官我們分析了這個距離,,回到了這個動物細(xì)胞上去,可以檢驗(yàn)我們在實(shí)驗(yàn)室得到的一些分析,。這個動物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型,,實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果能否治療,到一定治療結(jié)果我們再向人上轉(zhuǎn)化,。Translationa,,很難從老鼠到人的身上,為什么藥這么貴,,因?yàn)橥度脒@么多藥只有一個成功就很不錯,,花錢很多,但是失敗比較多,,很少能夠產(chǎn)生真正的應(yīng)用。

  我們實(shí)驗(yàn)室一直做最基本的研究,,研究的過程中研究的機(jī)理我們要想實(shí)驗(yàn)室了解這個機(jī)理,,我們必須產(chǎn)生一些interventions,我們希望我們這個還可以直接用到人,,interventions不僅僅可以在實(shí)驗(yàn)室上可以用,,還可以應(yīng)用在人身上,所以產(chǎn)生的Translationa比較快,。我們認(rèn)為多肽是一個比較好的方法,,可以直接從實(shí)驗(yàn)室到臨床跨度。

  Interfernce,,干擾性多肽,。剛才托馬斯以及Sean都說了,,蛋白質(zhì)想發(fā)生功能一般要放在蛋白質(zhì)的復(fù)合體,不是一個游離的蛋白質(zhì),,一般要發(fā)生interference,,要研究它的結(jié)合部位我們要產(chǎn)生小的多肽,舉這個例子從ProteinB來的,,把這個片段做了一個藥的方式,,因?yàn)檫@是一個B和A結(jié)合的部位,一進(jìn)去之后這個A結(jié)合了之后這個部位,,就把A和B打斷了,。這樣來調(diào)解蛋白質(zhì)的位置。這個方法不是我們建立的,,用了很長的時間,。但是我們第一個是把這個應(yīng)用向臨床上過渡,主要講這個例子是因?yàn)樗亲C明了多肽是可以成效的,,而真正體現(xiàn)在人身上是比較有效的,,所以可以盡快的Translationa。

  舉一個例子:中風(fēng),。大腦內(nèi)有一些血管堵塞或者破裂了,,導(dǎo)致輸送大腦部位缺血,缺血之后神經(jīng)元死亡�,,F(xiàn)在研究的機(jī)理很多,,從Free Radical Release導(dǎo)致這個大腦死亡。什么是性病毒,,當(dāng)發(fā)生中風(fēng)缺氧,,缺氧大腦缺少能量,很多這個氨基酸,。這產(chǎn)生了性病毒,。

  有一個受體在細(xì)胞神經(jīng)元表面受體,是一個通道叫做NMDARs,,NMDAr是細(xì)胞九個氨基酸和PSD95結(jié)合,,結(jié)合了之后再結(jié)合NDS,這樣一旦發(fā)生了就導(dǎo)致了nNO,,這導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。從TR2BA9C結(jié)合的部位,但是多肽不可以通過細(xì)胞膜,,專門加上跨膜的系列,。這個多肽怎么工作?通過跟Cell的競爭,,沒有導(dǎo)致這個大腦死亡,。這是在多倫多大學(xué)合作,,在2002年發(fā)表的。怎么樣向人類Translational,?我剛才說了,,通過Translational,怎么樣在動物上可以用,,在人上也可以用,,我們認(rèn)為這個多肽在人上比較安全,所以準(zhǔn)備向人跨步,。以前實(shí)驗(yàn)室都是一個比較大的醫(yī)藥公司,,大的醫(yī)藥公司按照他們的方式進(jìn)行做臨床試驗(yàn),后來我們發(fā)現(xiàn)很多的實(shí)驗(yàn)都沒有成功,。沒有成功的原因可能是動物模型不好,,還有一種做臨床設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的時候,這個實(shí)驗(yàn)不是太合理,,所以說不能成功,。我們想著自己來做,我們知道醫(yī)藥的特性,,也知道應(yīng)該注意的事項(xiàng),,所以說我們六個科學(xué)家在多倫多成立了一個公司,叫做No No inc,,就是沒有NO,,不產(chǎn)生NO。這個中間的是CEO,。從實(shí)驗(yàn)室到Phase1-Phase2-Phase3,。這個氨基酸打入到體內(nèi)就像吃了一個雞蛋一樣增加營養(yǎng),很快可以降下來,,這個氨基酸體內(nèi)就要合成體內(nèi)蛋白,。這個Phase1一直上升的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過有效的濃度,沒有任何的問題,。然后進(jìn)行Phase2,,Phase2和Phase1上不一樣,是在病號上做實(shí)驗(yàn),,要看在這個病毒里面有沒有安全性,還要看有沒有療效,。我們這次實(shí)驗(yàn)98個病號,,這個中風(fēng)也是很難做的,我們知道中風(fēng)這個關(guān)聯(lián)癥很大,,有的是高血壓,、糖尿病以及其他的疾病,。很快拿出一個這么小的病號有一個有效,我們的CEO一直做血管瘤,,我們知道有一些部分人這個局部大腦供應(yīng)還可以產(chǎn)生動態(tài)變膜,,很有可能一下子造成血管出血,造成死亡,。手術(shù)方法就通堵塞,,用支架的方式進(jìn)行干預(yù)。90%的病號都有并發(fā)性的小中風(fēng),,用這一類的病號做Phase2,,我們可以控制時間,每一個病號來到這兒做手術(shù),,先給他這個藥,,這個實(shí)驗(yàn)很快得到了結(jié)果,這個文章里面發(fā)了出來在紐約,,這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明確確實(shí)實(shí)在這么小的病號里面,,你可以看出來用了藥的繼發(fā)性的中風(fēng)也好,SRSS也好,,不管是出血還是缺血,。最后進(jìn)入Phase3,我們叫做死亡中風(fēng),,一般Phase3很難跨越,,到了最后藥物成功。

  回頭來看臨床設(shè)計(jì),,十幾年中風(fēng)的設(shè)計(jì),,神經(jīng)保護(hù)藥,可以看到?jīng)]有一個成功的,,所有都失敗了,。失敗的原因是什么?有很多原因,。其中一個原因我們認(rèn)為給這個藥的時間給的太晚了,,發(fā)生中風(fēng)以后一個是半個小時,半個小時之后這個黃金時間就沒有了,,從這個中風(fēng)罩就消失了,。就做這個實(shí)驗(yàn),證明這個實(shí)驗(yàn)方式不對,,以前臨床設(shè)計(jì)不合理,。為了給這個藥,要是一個小時內(nèi)給藥,,70%可以救回來,,如果換上兩個小時就減到了40%,,四個小時基本上是救不過來了。臨床設(shè)計(jì)上,,以前的設(shè)計(jì)需要診斷,,是輸血還是缺血,前期這個醫(yī)院進(jìn)行診斷,。進(jìn)行這一套診斷原因超過了這個中風(fēng)給藥的時間,。我們?yōu)榱吮苊膺@個,要設(shè)想一個新的臨床設(shè)計(jì),。

  怎么樣保證30-60分鐘給藥,。我們想把這個藥給救護(hù)車的救護(hù)人員,救護(hù)人員一到的現(xiàn)場一看到懷疑是中風(fēng)立即給藥,,原因是什么,?原因我們認(rèn)為中風(fēng)很明確的通過說話嘴偏的很容易診斷,不需要針對醫(yī)生上來,,所以把這個藥給他們,,只要這個藥是安全的就可以了。我們?yōu)榱藫尵缺仨毷遣捎眠@種方法,。

  我們認(rèn)為這個藥是安全的,,而且不管是缺血還是輸血都可以有效。這個藥又是安全的,,又是準(zhǔn)確的,。他們確實(shí)接受了這個方式,不需要確認(rèn)中風(fēng)就給藥,,差不多明年這個時間到了peptide,。不僅僅作為這個實(shí)驗(yàn)室的Phase2,還可以做更多的方式,。

  我們新設(shè)計(jì)的多肽方式,,有很多的疾病是有一些Peptide造成的,AB又分Aβ以及APP,,這些都是屬于病腦方式,,如果我們把這個層級降下來就有可能治療的方式。這個方法怎么樣設(shè)計(jì),?

  在座的不一定都是做生物科學(xué)的,,首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質(zhì),最終都是由蛋白質(zhì)調(diào)整,。以前怎么樣調(diào)整這個蛋白質(zhì)的高和低,,是在DNA層級上我們可以做detic,我們還有mRNA,我們現(xiàn)在想的是跳過這些,,這些很慢,而且很難傳輸過來,,我們想在這個蛋白質(zhì)層級直接調(diào)解,。我們利用的方法借用細(xì)胞內(nèi)本身有的這個Lysosomal的方式講解,這個講解都有一個membrane,。通過這個lys-hsc70結(jié)合,,我們就借這個設(shè)計(jì)了一個多肽,多肽有三個:

  1,,保證這個多肽可以進(jìn)到細(xì)胞,。

  2,找到你的靶點(diǎn),。

  3,,可以把它lysosome,這個中間可以找到Targstprotein然后可以進(jìn)行Lysosome進(jìn)行講解,,可以調(diào)整這個量,,如果高可以降低。

  舉個例子,,Parkinsons Disease,,這個運(yùn)動的疾病,隨著年老發(fā)病率越來越高,。這個最終的成倍的機(jī)理是因?yàn)榭梢越Y(jié)合這個多晶體,,最后殺死多巴神經(jīng),這是這個機(jī)理,。目前治療,,這個多巴胺的治療死亡,目前治療只是用多巴胺,。這個多巴胺的前期也根據(jù)這個治療方法,。但是首先多巴胺的前提需要有一個足夠大的多巴胺新源轉(zhuǎn)到這個多巴胺。隨著這個疾病細(xì)胞死亡,,慢慢這個藥就無效的�,,F(xiàn)在都有針對治療疾病的方式,這個簡單地說一下目前了解的致病機(jī)理,。很多疾病,,像Compromined,整個機(jī)理導(dǎo)致了這個a-synuclein oligomers,,如果用這個方法降低這個疾病的機(jī)理,,這是在細(xì)胞上正在做的。細(xì)胞上多肽可以專門識別這個α。這個在動物上打針,,一針24小時,,這個體內(nèi)可以降到一些,每天一針可以滿足這個α量在20%左右,。還有一個消除,,我們可以直接在血液里面檢測,把這個功能血液抽出來,,給了多肽以后可以看到降沒有降解,,這是保護(hù)多巴新源。有了這個多肽以后,,這個新源就保護(hù)了,。

  這個方法不僅僅是我剛才所說的,只要能夠找到一個識別你的靶點(diǎn)的蛋白質(zhì),,幾乎任何一個蛋白質(zhì),,只不過是找到一個關(guān)鍵的介質(zhì)蛋白。我們知道這個Huntigtin造成這個圖形,,我們設(shè)計(jì)多肽1,,多肽2,都可以到這個上面,。已經(jīng)做了幾個靶點(diǎn)都還比較有效,。也有一些它的問題,多肽給量比較大,。

  能不能用多肽的方法,?我們已經(jīng)發(fā)表的幾年,設(shè)計(jì)多肽結(jié)合到這個mRNA上,。Antisense有Nucleus的鏈,,可以阻斷這個Translationa,你給我一個mRNA可以按照這個設(shè)計(jì)有一個多肽,。

  β-arrestin1,,以前發(fā)表文章結(jié)合這兩個可以有效阻斷mRNA,我們設(shè)計(jì)多肽結(jié)合mRNA,,首先證明用這個Peptide1證明是可以阻斷mRNA,,然后可以證明我們這個多肽結(jié)合β-arrestin1,不結(jié)合β-arrestin2,,這個降解也是這樣,。如果是β-arrestin1表達(dá)了以后給了多肽,多肽可以有效的降解的表達(dá),。這個βArrestin不可以阻斷這個β-arrestin2,。

  比如說體內(nèi)可以產(chǎn)生MicrRNA,,這樣就讓這個體內(nèi)的蛋白質(zhì)量太低,也可以造成疾病,。那么能否加強(qiáng)多肽,,也是根據(jù)這個2結(jié)合MicroRNA,將列MicrRNA,,我們可以把這個蛋白質(zhì)的量的保護(hù),,不是降解而是提起來。

  這是我們幾年前做的合作,,在DN上。最近我們和華中科技大學(xué)周立長實(shí)驗(yàn)室合作,,發(fā)現(xiàn)為什么產(chǎn)生這樣的情況,,是因?yàn)锳β多了,可以降解多肽的量,,這個量多了以后這個多肽層級增加了,。這是我們2004年研究出來出來的。這是打在整體動物上,,可以看到Sramleb的細(xì)胞區(qū)域模型,,可以看到這個Scramble增加了。

  總結(jié):Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically,。另外多肽還可以做Lysoso al降解,,也可以用這個mRNA,很多人在實(shí)驗(yàn)室里面有了這么長時間的研究,。這都是武漢大學(xué)跟他們合作的,。

  謝謝大家。

  

(責(zé)任編輯:劉瀟瀟)

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王玉田教授:肽在治療中風(fēng)和帕金森上可發(fā)揮重要作用

2018-07-27 14:52 來源:經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)
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